Investigadores de Yale descubren una posible nueva forma de tratar el cáncer

Un estudio reciente de Yale indica que los cromosomas adicionales en las células cancerosas son esenciales para el crecimiento del tumor. La eliminación de este exceso de cromosomas inhibe la formación de tumores. Los hallazgos, dijeron los investigadores, indican que la focalización selectiva en cromosomas adicionales puede ofrecer una nueva vía para el tratamiento del cáncer.

El estudio fue publicado recientemente en la revista Ciencia.

Las células humanas suelen tener 23 pares de cromosomas; cromosomas adicionales es una anomalía conocida como aneuploidía.

«Si observamos la piel normal o el tejido pulmonar normal, por ejemplo, el 99,9 por ciento de las células tendrán la cantidad correcta de cromosomas», dijo Jason Sheltzer, profesor asistente de cirugía en la Facultad de Medicina de Yale y autor principal del estudio. «Pero sabemos desde hace más de 100 años que casi todos los cánceres son aneuploides».

Sin embargo, no estaba claro qué papel desempeña el exceso de cromosomas en el cáncer, por ejemplo, si causan cáncer o son causados ​​por él.

“Durante mucho tiempo pudimos observar aneuploidía pero no manipularla. Simplemente no teníamos las herramientas adecuadas», afirmó Sheltzer, que también es científico investigador en el Centro Oncológico de Yale. «Pero en este estudio utilizamos la técnica de ingeniería genética CRISPR para desarrollar un nuevo enfoque para extraer cromosomas completos del cáncer. células, lo que «representa un avance técnico importante. Poder manipular los cromosomas aneuploides de esta manera conducirá a una mayor comprensión de cómo funcionan».

El estudio fue codirigido por el ex miembro del laboratorio Vishruth Girish, ahora MD-Ph.D. estudiante de la Facultad de Medicina Johns Hopkins y Asad Lakhani, ahora investigador postdoctoral en el Laboratorio Cold Spring Harbor.

Utilizando su enfoque recientemente desarrollado, al que denominaron Restauración de la disomía en células aneuploides mediante orientación CRISPR, o ReDACT, los investigadores se centraron en la aneuploidía en el melanoma, el cáncer gástrico y las líneas celulares de ovario. Específicamente, eliminaron una tercera copia aberrante de la porción larga, también conocida como «brazo q», del cromosoma 1, que se encuentra en varios tipos de cáncer, está relacionado con la progresión de la enfermedad y ocurre en una etapa temprana del desarrollo del cáncer.

«Cuando eliminamos la aneuploidía de los genomas de estas células cancerosas, el potencial maligno de esas células se vio comprometido y perdieron la capacidad de formar tumores», dijo Sheltzer.

Con base en este hallazgo, los investigadores propusieron que las células cancerosas pueden tener una «adicción a la aneuploidía», un nombre que se refiere a investigaciones anteriores que habían descubierto que la eliminación de oncogenes, que pueden convertir una célula en cancerosa, altera la capacidad del cáncer para formar tumores. Este descubrimiento condujo a un patrón de crecimiento del cáncer llamado «adicción a los oncogenes».

Al estudiar cómo una copia adicional del cromosoma 1q podría promover el cáncer, los investigadores encontraron que más genes estimulaban el crecimiento de las células cancerosas cuando estaban sobrerrepresentados, porque estaban codificados en tres cromosomas en lugar de los dos típicos.

Esta sobreexpresión de algunos genes también señaló a los investigadores una vulnerabilidad que podría aprovecharse para atacar los tumores aneuploidías.

Investigaciones anteriores han demostrado que un gen codificado en el cromosoma 1, conocido como KLA2Se requiere para activar algunos medicamentos. En el nuevo estudio, Sheltzer y sus colegas encontraron que las células con una copia extra del cromosoma 1 eran más sensibles a estos fármacos que las células con sólo dos copias, debido a la sobreexpresión del cromosoma 1. KLA2.

Además, observaron que esta sensibilidad significaba que los fármacos podían redirigir la evolución celular lejos de la aneuploidía, permitiendo una población celular con un número normal de cromosomas y, por tanto, un menor riesgo de volverse cancerosas. Cuando los investigadores crearon una mezcla de 20% de células aneuploides y 80% de células normales, las células aneuploides tomaron el control: después de nueve días constituían el 75% de la mezcla. Pero cuando los investigadores expusieron la mezcla aneuploide al 20% a uno de los KLA2Dependiendo de los fármacos, las células aneuploides constituían sólo el 4% de la mezcla nueve días después.

«Esto nos dijo que la aneuploidía tiene el potencial de funcionar como un objetivo terapéutico para el cáncer», dijo Sheltzer. «Casi todos los cánceres son aneuploides, por lo que si se tiene una manera de atacar selectivamente esas células aneuploides, esa podría, en teoría, ser una buena manera de atacar el cáncer con un efecto mínimo sobre el tejido normal no canceroso».

Se necesita más investigación antes de que este enfoque pueda probarse en un ensayo clínico. Pero Sheltzer pretende transferir este trabajo a modelos animales, evaluar fármacos adicionales y otras aneuploidías, y asociarse con compañías farmacéuticas para avanzar hacia ensayos clínicos.

«Estamos muy interesados ​​en la traducción clínica», dijo Sheltzer. «Por eso estamos pensando en cómo ampliar nuestros hallazgos en una dirección terapéutica».

Referencia: “Adicción similar a la aneuploidía oncogénica en cánceres humanos” por Vishruth Girish, Asad A. Lakhani, Sarah L. Thompson, Christine M. Scaduto, Leanne M. Brown, Ryan A. Hagenson, Erin L. Sausville, Brianna E Mendelson, Pranav K. Kandikuppa, Devon A. Lukow, Monet Lou Yuan, Eric C. Stevens, Sophia N. Lee, Klaske M. Schukken, Saron M. Akalu, Anand Vasudevan, Charles Zou, Barbora Salovska, Wenxue Li, Joan C Smith, Alison M. Taylor, Robert A. Martienssen, Yansheng Liu, Ruping Sun y Jason M. Sheltzer, 6 de julio de 2023. Ciencia.
DOI: 10.1126/ciencia.adg4521